【表观遗传】中枢性性早熟研究

中枢性性早熟（CPP）是儿科内分泌的常见疾病，发病率较高，且逐年增加趋势明显。CPP可以导致患者或者家长出现社会、心理问题，而且还可能严重损害儿童的终身高。因此，CPP是儿科内分泌医生密切关注的疾病之一。

CPP 发病原因目前尚不明确，可能是由于某种因素促发了下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）神经元，使其提前活化，通过分泌大量的GnRH，进而激活下丘脑-垂体-性腺轴。5-羟色胺（5-HT）最初在血清中发现，又名血清素，是一种吲哚衍生物，它广泛存在于哺乳动物中。5-HT由色氨酸代谢产生。血液中色氨酸首先经载体转运穿过血脑屏障进入脑内，之后通过细胞膜进入5-HT 能神经元内，在色氨酸羟化酶（TPH）的作用下转化为 5-羟色氨酸（5-TPH），之后再经5-TPH 脱羧酶脱羧成5-HT。作为一种抑制性神经递质，5-HT 广泛分布于大脑皮层和神经突触内。它通过与其受体结合参与多种中枢神经系统功能活动。在哺乳动物中已经发现 5-HT 受体的921个亚家族 HT1R-HT7R，有些亚家族又分为不同的亚型，故5-HT 的受体共有4762个。5-HT 通过与不同的受体亚型结合，发挥不同的生物学功能，如参与情绪、焦虑、食欲、性行为、睡眠、体温、运动、心血管功能、痛觉等的调节。但是，与青春期性发育相关的受体是哪个，目前并不清楚。

来自上海市儿童医院内分泌科李嫔教授课题组在Molecular Therapy - Nucleic Acids【影响因子8.886】上近期发表的论文"HTR1A antagonist enhances GnRH transcription via PRC1 complex degradation and H2AK119ub loss driven by reduced CBX4 expression through PI3K/Akt pathway suppression in GnRH neurons for pubertal initiation control"，揭示了5HT1A受体在青春期性启动中发挥的作用和调控机制。

该研究首先从体内水平发现不同性发育期小鼠下丘脑弓状核中只有HTR1A的表达变化与5-HT对GnRH的抑制作用相一致。同时体外水平使用色氨酸、 5-HT 处理GT1-7 细胞后，HTR1A的表达量也明显增加，而其余受体表达量无明显改变。

接下来，对HTR1A受体抑制剂马来酸盐处理 GT1-7 细胞的 RNA-seq 分析中，发现了一个重要核转录因子CBX4。

CBX4是多梳沉默复合体PRC1的重要组成成分之一。因此，作者进一步通过Co-IP 实验结果发现 CBX4 与 YY1 和 RING2 这两个PRC1成员之间的相互作用受马来酸盐影响而减弱。

通过ChIP-seq分析我们发现马来酸盐处理后CBX4和H2AK119ub在基因组上的结合能力均减弱，变化一致，提示马来酸盐是通过抑制GnRH启动子上CBX4 和H2AK119ub的结合， 使其不能正常发挥基因沉默的作用，进而增强了GnRH的转录。

最后，作者的研究结论为，HTR1A通过改变CBX4的表达，从而影响PRC1复合体在弓状核神经元中的形成，从而影响GnRH启动子的转录活性。

文献来源：Zhou SS, Shen YH, Zang SL, Yin XQ, Li P. The epigenetic role of HTR1A antagonist in facilitaing GnRH expression for pubertal initiation control. Molecular Therapy - Nucleic Acids, 2021,25,198-206.

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